הסודות הביולוגיים של הכרישים
עם מערכת חיסון משוכללת, קהילת חיידקים על העור, מנגנוני הגנה ייחודיים ומאפיינים יוצאי דופן נוספים, הכרישים עשויים לספק השראה לרפואה ולטכנולוגיה של העתיד
כרישים מעוררים פחד אצל רבים, אבל מנקודת מבט מדעית מדובר ביצורים מרתקים: קבוצה עתיקה של חולייתנים, שהתפתחה לאורך כ-450 מיליון שנה והתמודדה עם שינויים דרמטיים באקלים, באוקיינוסים ובמערכות האקולוגיות, שחלו לאורך ההתפתחות הארוכה הזאת. במהלך האבולוציה הם צברו מגוון התאמות יוצאות דופן, שחלקן עשויות להעניק לנו השראה בהתמודדות עם אתגרים רפואיים. חוקרים רבים בוחנים כיצד נוגדנים זעירים, מולקולות הגנה ומנגנוני חישה שמקורם בבעלי החיים העתיקים האלה עשויים לשמש אותנו לפיתוח טכנולוגיות חדשות, בעיקר בתחום הרפואה.
אחת התגליות המרתקות בחקר הכרישים היא מערכת החיסון יוצאת הדופן שלהם, שכוללת נוגדנים קטנים במיוחד. חוקרים בוחנים מולקולות נוספות שמקורן בכרישים, את מבנה העור שלהם ואת מערכות החישה שלהם בחיפוש אחר רעיונות חדשים בתחומים כמו רפואה, ביוטכנולוגיה והנדסה. חשוב לזכור שמרבית התגליות הללו עדיין נמצאות בשלבי מחקר. כרישים אינם "בתי מרקחת ימיים", ורוב הפיתוחים שאולי נוכל ליצור בהשראתם עדיין אינם בגדר טיפולים רפואיים זמינים. עם זאת, יש להם ערך רב בהרחבת ההבנה שלנו לגבי האפשרויות שהאבולוציה עשויה ליצור עם הזמן.
עוד כתבות באתר מכון דוידסון לחינוך מדעי:
התאים המיוחדים של מערכת החיסון המבוגרת
למצוא תא זרע בערמת שחת
כשאור השמש מטהר את השדות
מערכת החיסון הקדומה
הכרישים הם בין בעלי החוליות הקדומים ביותר שהתפתחה אצלם מערכת חיסון נרכשת מבוססת נוגדנים, כמו שלנו. בניגוד למערכת החיסון המולדת, שפועלת באמצעות מנגנוני הגנה כלליים, מערכת החיסון הנרכשת מסוגלת לזהות באופן ממוקד גורמים זרים שהגוף נחשף אליהם, ללמוד אותם וליצור זיכרון חיסוני, שמאפשר להילחם בהם ביתר יעילות בחשיפה הבאה.
הדרך לגילוי המנגנון הזה אצל הכרישים החלה כאשר חוקרים ניתחו דגימות דם של כרישים ובודדו מולקולה חיסונית יוצאת דופן בשם IgNAR (ראשי תיבות של Immunoglobulin New Antigen Receptor). לעומת נוגדנים אנושיים, שבנויים מארבע שרשראות חלבוניות שיוצרות מבנה מרחבי גדול, IgNAR בנוי משתי שרשראות בלבד, והחלק שאחראי על זיהוי המטרה, שנקרא VNAR (ראשי תיבות של Variable New Antigen Receptor), קטן במיוחד. התוצאה של המבנה המינימליסטי הזה היא מולקולה קטנה ויציבה מאוד, שיכולה לתפקד גם בתנאי סביבה וטמפרטורה קיצוניים, מה שמעניק לה עמידות בהשוואה לנוגדנים אנושיים, שרגישים יותר לשינויים סביבתיים. תכונות אלה הפכו את VNAR למושא מחקר בתחום פיתוח תרופות שמבוססות על נוגדנים.
מנגנון הפעולה של הנוגדנים
הסיבה המרכזית לייחודיות של נוגדני ה-VNAR טמונה בגודלם – פחות מעשירית מגודלו של נוגדן רגיל. הם בעלי משקל מולקולרי נמוך של כ-12 יחידות מסה אטומית (kDa), מה שמאפשר להם להיקשר לאתרים שנוגדני IgG אנושיים, שגודלם כ-150 kDa, אינם יכולים להגיע אליהם, כגון חריצים עמוקים או "כיסים" פעילים באנזימים ובקולטנים. חלבונים רבים המעורבים במחלות מכילים "כיסי מטרה" זעירים בתוך המבנה התלת-ממדי שלהם. נוגדנים אנושיים גדולים נקשרים בעיקר לשטחי פנים בולטים, ולכן אינם מצליחים לחסום את הפעילות באותם חללים פנימיים, שהם קריטיים לתפקוד החלבון.
במחקר שבו נעשה שימוש בקריסטלוגרפיה, חקר מבנה חלבונים בעזרת קרני רנטגן, הצליחו החוקרים לפענח את מבנה ה-VNAR כשהוא קשור למטרה שנגדה הוא פועל: הם הראו כיצד המולקולות הזעירות של הכריש נקשרות לאותם אתרים נסתרים ובכך מפריעות למנגנוני הפעולה שלהם. לדוגמה, מולקולות אלו הראו יכולת להיקשר ביעילות לחלבון הספייק של נגיף הקורונה באתרים חבויים ושמורים, שנוגדנים אנושיים מתקשים להגיע אליהם. בנוסף, VNAR מהונדס שנקשר לקולטן על כלי דם במוח הצליח לחצות את מחסום הדם-מוח בניסויים בבעלי חיים, וייתכן ש-VNAR מהונדס אחר גם יכול לחצות למתחמים פנימיים בתוך תאי סרטן. המעבר דרך המחסום הפיזיולוגי הזה עשוי לשמש בשלל מחקרים נוספים, שכן מחסום הדם-מוח, שמונע מחומרים, ביניהם תרופות, להגיע לרקמת המוח, מעכב כיום טיפולים נוירולוגיים רבים. עם זאת, אין משמעות המחקרים האלה שכבר פותחה תרופה על בסיס נוגדני כרישים. הדרך ממולקולה מעניינת במעבדה לטיפול רפואי בטוח ויעיל לבני אדם היא ארוכה ודורשת ניסויים רבים.
הגנה מפני נגיפים ברמת התא
לא רק מערכת החיסון של הכרישים מעניינת חוקרים. בשנות התשעים זוהתה אצל כרישים מולקולה בשם סקוואלמין (squalamine) – תרכובת ייחודית שמשנה באופן פיזיקלי את המטען החשמלי של קרומים פנימיים בתוך תאי הגוף. כאשר נגיפים מנסים לחדור לתא או להשתכפל בתוכו, הם מסתמכים על חלבונים ספציפיים שנצמדים לקרום התא. הסקוואלמין, בזכות השינוי החשמלי שהוא יוצר, עוקר את החלבונים התאיים ממקומם ומונע מהם לבסס את תהליך ההדבקה. בניסויי מעבדה התגלה כי הסקוואלמין מסוגל לעכב נגיפים ממשפחות שונות, והוא נחקר כיום כבסיס לפיתוח תרופות אנטי-ויראליות רחבות טווח.
הדרך לתגלית עברה בניתוח רקמות כבד וקיבה של כרישים, על סמך ההשערה כי מערכת העיכול שלהם חשופה מאוד למחוללי מחלות: כרישים צורכים טרף שעשוי להכיל ריכוזים עצומים של נגיפים וחיידקים, ולכן החוקרים שיערו שהם זקוקים לקו הגנה כימי מהיר ויעיל עוד לפני שמערכת החיסון הנרכשת נכנסת לפעולה.
הפקת הנוגדנים
המעבר מגילוי ביולוגי לפיתוח תרופתי מחייב שיטות עבודה שלא יפגעו בכרישים. כדי להפיק את נוגדני ה-VNAR, מדענים יוצרים ספריות גנטיות על בסיס דגימות דם זעירות הנלקחות מכרישים חיים. התהליך מתבצע באופן דומה לתרומת דם, אינו כרוך בנזק משמעותי לבעלי החיים ומאפשר להחזיקם בשבי או במערכות גידול מבוקרות לשם תרומה חוזרת לאורך זמן. הדגימות משמשות גם לניטור מצב הכרישים וללמידה על אודותיהם.
מתוך הדגימות, החוקרים ממצים את ה-RNA מתאי הדם הלבנים של הכרישים ובונים ספרייה שבה מיליוני וריאציות שונות של מקטעי חלבון. באמצעות שיטות מתקדמות של ביטוי חלבונים בשמרים או בקטריופאג'ים (phage display), המדענים סורקים את כל המגוון העצום הזה כדי לאתר מולקולות מתאימות למטרה הרפואית שהם רוצים להשיג. בשלב הבא, אותם חלבונים עוברים תהליך "האנשה" שבו משנים אותם באופן מבוקר כדי למנוע ממערכת החיסון האנושית לזהות אותם כגורם זר ולפתח נוגדנים שיתקפו אותם. על בסיס השיטות האלו מפותחים טיפולים מתקדמים, שרבים מהם נמצאים כיום בשלבי מחקר פרה-קליניים במעבדות לקראת יישומים עתידיים על בני אדם.
שריון נגד מחלות
עור הכריש, שבנוי מקשקשים זעירים, הוא דוגמה מרשימה להסתגלות ביולוגית רב-שכבתית. באמצעות דיגום של פני העור, חוקרים גילו שעל עור הכריש שוכנת קהילה ייחודית של חיידקים המכונה מיקרוביום חיצוני (ectomicrobiome). קהילת החיידקים שעל עור הכריש מותאמת לסביבה הימית עמוסת מחוללי המחלות, ומספקת לכריש הגנה חיצונית פעילה. החיידקים שוכני הקשקשים מייצרים באופן קבוע תרכובות אנטי-מיקרוביאליות שמגינות על הכריש מפני חדירת גורמי מחלה.
חיידקי המיקרוביום החיצוני עשויים לשמש כר פורה למחקר. קהילות חיידקים שחיות בסימביוזה עם יצורים ימיים, למשל ספוגים ואצות, יכולות להפריש תרכובות אנטי-מיקרוביאליות חזקות נגד מחוללי מחלות עמידים בתנאי מעבדה. לפיכך, ייתכן שגם במיקרוביום החיצוני של הכריש קיימות תרכובות דומות, שעשויות לספק פתרונות עתידיים לבעיית העמידות לאנטיביוטיקה, אולי גם עבור בני אדם.
נוסף על כך, המבנה הפיזיקלי של הקשקשים עצמם פועל כמסננת אקולוגית מתוחכמת. המבנה הגיאומטרי המיקרוסקופי יוצר פני שטח שמונעים פיזית מחיידקים ליצור ביופילם – מושבות יציבות ומזיקות, ובמקביל יוצר גומחות שמאפשרות דווקא לחיידקים הידידותיים לשגשג. על בסיס התובנות האלה חברות טכנולוגיה רפואית פיתחו משטחים מלאכותיים שמחקים את עור הכריש. משטחים אלו מפחיתים משמעותית את היצמדות החיידקים וגורמי הזיהום בבתי חולים, ללא שימוש בכימיקלים או באנטיביוטיקה שעלולה לעודד עמידות אליה.
השראה לפיתוח חיישנים רפואיים
התכונות יוצאות הדופן של הכרישים לא פוסחות על מערכת החישה שלהם, שמעניקה השראה לפיתוחים טכנולוגיים מתקדמים. הדרך לתגלית החלה באפיון נקבוביות זעירות באזור פני הכריש, הידועות כאמפולות לורנציני – איברים רגישים לחשמל מלאים בג’ל ביולוגי שמאפשר לכריש לקלוט שדות חשמליים. פעילות העצבים והשרירים של בעלי חיים ימיים יוצרת שדות חשמליים חלשים. כאשר דג מסתתר בחול או שוחה במים, ההתכווצויות הזעירות של השרירים שלו יוצרות אותות חשמליים, ואותם הכרישים מסוגלים לקלוט.
חוקרים משתמשים בתגלית הזו כהשראה לפיתוח חיישנים מלאכותיים המחקים את הטבע. מדענים בתחום הביופיזיקה גילו שהג’ל שנמצא באיברי החישה של הכריש מעביר היטב אותות חשמליים לקצות העצבים. בעקבות זאת, חוקרים ומהנדסים הצליחו ליצור חיישנים מלאכותיים מחומרים שמדמים את יכולת ההולכה של הג'ל הטבעי. חיישנים אלה פועלים היטב גם בסביבות מימיות, והם משמשים בסיס לפיתוחים טכנולוגיים – החל ממכשירים רפואיים לניטור מדדים גופניים ועד לחיישנים זעירים שעוקבים אחר פעילות כימית במוח. בהמשך לכך, חומרים ומבנים דומים משמשים כיום לפיתוח טכנולוגיות שמשלבות אלקטרוניקה גמישה ורכה המתאימה למגע עם גוף האדם.
סודות הגנום: יציבות גנטית
הרבה תגליות חדשות מהשנים האחרונות מקורן בריצוף וניתוח DNA. טכנולוגיות מתקדמות אפשרו למדענים לרצף את הגנום המלא של מינים גדולים כמו הכריש הלווייתני והעמלץ הלבן. אחת השאלות שמעניינות חוקרים היא איך בעלי חיים גדולים ומאריכי ימים כאלה מתמודדים עם הסיכון להצטברות מוטציות.
באופן כללי, ככל שבעל חיים גדול יותר וחי זמן רב יותר, תאיו עוברים יותר חלוקות. כל חלוקה כזו עלולה להוביל לשגיאות בהעתקת החומר הגנטי, ולכן עולה השאלה איך בעלי חיים כאלה מצליחים לשמור על יציבות גנטית לאורך שנים.
מחקרים על גנום של כרישים מצאו התאמות במספר מסלולים הקשורים לתיקון נזקי DNA, שמירה על יציבות הגנום ובקרת חלוקת תאים. הממצאים האלה מספקים רמזים לגבי הדרך שבה האבולוציה פתרה בעיות ביולוגיות מורכבות, אך גם אצל בעלי חיים גדולים ומאריכי ימים קיימות מחלות כמו סרטן, והיחסים בין גודל גוף, תוחלת החיים ומנגנוני הגנה תאיים הם תחום מחקר פעיל. המחקרים הגנומיים עשויים לאפשר הבנה טובה יותר של מנגנוני שמירת מידע גנטי – ידע שעשוי לתרום למחקר הרפואי.
משאב ביולוגי בסכנה
לצד העניין המדעי שהם מעוררים, הכרישים עצמם מתמודדים עם איום הולך וגובר. אוכלוסיות הכרישים מצטמצמות כיום בקצב מהיר. ברחבי העולם, דיג יתר הוא אחד הגורמים המרכזיים לירידה באוכלוסיות של כרישים ודגים מקבוצת הבטאים, ולצידו משפיעים גם פגיעה בבתי גידול ושינויים סביבתיים. מינים רבים כבר נמצאים בסכנת הכחדה. גם בישראל הכרישים והבטאים נתונים ללחצים אנושיים, ובהם דיג, אף שהם מוגנים בחוק. במקביל, מחקר, ניטור ודיווחי תצפיות, כמו של עמותת כרישים בישראל, מסייעים להרחיב את הידע על אוכלוסיות הכרישים ולתמוך במאמצי השימור שלהם בגבולות ארצנו.
היכחדות של מין כריש אינה רק אובדן של בעל חיים במערכת האקולוגית. כל מין מייצג היסטוריה אבולוציונית ייחודית, שהצטברה במשך מיליוני שנים, ובה מגוון של התאמות פיזיולוגיות, גנטיות ומבניות שאנו עדיין רחוקים מלהבין במלואן. ייתכן שחלק מהתכונות האלה יובילו בעתיד לרעיונות חדשים ברפואה או בביוטכנולוגיה, כפי שכבר קרה עם כמה מולקולות ומנגנונים שהתגלו אצל כרישים.
אבל זו אינה הסיבה היחידה, ואולי גם לא המרכזית, לשמור עליהם. כרישים הם חלק חשוב ממערכות אקולוגיות ימיות, והמשך קיומם חיוני למגוון הביולוגי ולתפקודן של המערכות האלה. השימור שלהם מאפשר לנו גם להמשיך ללמוד על אחת הקבוצות העתיקות והמגוונות של בעלי החוליות ולגלות אילו עוד פתרונות ביולוגיים האבולוציה יצרה עם הזמן, לפני שייעלמו יחד עם המינים שנושאים אותם. לא נותר אלא לקוות שנדע לשמור על בעלי החיים המיוחדים האלה מפני האיומים שנשקפים להם.
קסניה ז'ורבל, מכון דוידסון לחינוך מדעי, הזרוע החינוכית של מכון ויצמן למדע