צעירים שהחלימו מסרטן המעי, אבל הלב בסיכון: איך מזהים את זה מראש?
פרופ' אירית בן אהרון, מנהלת המרכז האונקולוגי ברמב"ם, הציעה בהרצאת TED בוועידת Rambam Tomorrow של ynet ורמב"ם ללמוד בעזרת בינה מלאכותית את המסלול הביולוגי של המטופל שנים אחרי הטיפול, כדי לאתר מראש את "זרע הפורענות": "לא רוצים להחליף מחלה אחת במחלה אחרת". צפו
מתפרסם בשיתוף הקריה הרפואית רמב"ם
הטיפול בסרטן עבר בעשורים האחרונים מהפכה של ממש. למדנו להבין את הביולוגיה של הגידול ברזולוציה שלא הייתה קיימת בעבר - מהאיבר אל התא, מהתא אל הגנום. ההתמקדות הייתה בגידול עצמו. צפו בהרצאת TED בנושא של פרופ' אירית בן אהרון:
בעשורים האחרונים הצליחו החוקרים לאפיין "Hallmarks of Cancer", המסלולים המולקולריים השונים הרלוונטיים להתפתחות התא הסרטני. הידע הזה הוליד טיפולים ממוקדים ושינה באופן דרמטי את הפרוגנוזה של סוגי סרטן, שממחלה קטלנית הפכו למחלה כרונית ולפעמים גם לריפוי של ממש.
אבל ככל שהיכולת שלנו להבין את הגידול נעשתה מדויקת יותר, התברר לנו שהגידול הוא רק חלק מן המשוואה. אותו טיפול, באותו מינון, אינו מייצר אותה תגובה אצל כל מטופל, וגם אינו מייצר אותו פרופיל רעילות.
קודם כול לטפל בגידול
בעבר, כאשר עמד מולנו סרטן מסכן חיים, סדר העדיפויות היה ברור: קודם כול לטפל בגידול. גם כאשר לטיפול היה מחיר מבחינת פגיעה במערכות הגוף או באיכות החיים, זה היה מחיר שלא דיברו עליו הרבה, כי המטרה הייתה לטפל בסרטן ולמגר אותו. אבל ככל שאנחנו מצליחים יותר, ההגדרה הזאת של הצלחה ומיגור הסרטן כבר אינה מספקת.
אם ריפאנו אדם מסרטן בגיל 40, אבל כעבור עשר שנים הוא מפתח מחלת לב, שאף עלולה לסכן את חייו ושנובעת, לפחות בחלקה, מן המחלה או מן הטיפול שקיבל, קשה לומר שמשימת הריפוי הסתיימה כאשר הגידול נעלם. אנחנו לא רוצים להחליף מחלה אחת במחלה אחרת.
אפשר לראות את זה היטב, לדוגמה, במחקר גדול שכלל יותר מ-36 אלף חולים שאובחן אצלם סרטן המעי הגס לפני גיל 50. בשנים הראשונות לאחר האבחנה הסרטן עצמו היה, כצפוי, הגורם הדומיננטי לתמותה. אבל ככל שחלפו השנים, התמונה השתנתה. במעקב ארוך טווח, לאחר יותר מ-10 שנים, מחלות לב וכלי דם עקפו את סרטן המעי והפכו לסיבת המוות המובילה באוכלוסייה הזאת. ככל שאנחנו מצליחים יותר לשלוט בסרטן, הבריאות ארוכת הטווח של המחלימים הופכת לחלק בלתי נפרד מן התוצאה האונקולוגית.
אז היכן נמצאת ההזדמנות הבאה?
פיתוח תרופות אונקולוגיות הוא מסלול ארוך, יקר ובעל שיעור נשירה (drop out) עצום. מתוך מאה תרופות אונקולוגיות שנכנסות למחקרים קליניים מוקדמים, רק כחמש או שש יגיעו בסופו של דבר לאישור. ייתכן שחלק מן השיפור הבא לא יגיע רק מתרופה נוספת המכוונת אל הגידול, אלא מהיכולת שלנו להבין טוב יותר את המחיר הביולוגי של הטיפול - ולמנוע אותו, וללמוד על מערכת יחסי הגומלין שבין הגידול למאכסן, כלומר מערכות הגוף של המטופל. ההשקעה בתחום הזה חשובה לא פחות מפיתוח הטיפולים עצמם.
אנחנו כבר יודעים שטיפולים אונקולוגיים עלולים לגרום לנזק ארוך טווח. לכן השאלה המחקרית המעניינת היום אינה רק איזו רעילות מופיעה. השאלות החשובות יותר הן: אצל מי היא תופיע? כיצד היא מתחילה? ומתי היא עדיין ניתנת לשינוי?
אי-ספיקת לב שמאובחנת 15 שנה לאחר טיפול אינה מתחילה ביום שבו אנחנו רואים ירידה בתפקוד הלב. סביר שהתהליך הביולוגי התחיל הרבה קודם. זהו בעיניי "זרע הפורענות" - השינוי הביולוגי הראשוני, הסמוי מן העין הקלינית, שממנו עלולה להתפתח שנים מאוחר יותר מחלה. ואם נוכל לזהות אותו בשלב שבו הוא עדיין הפיך או ניתן לשינוי, נוכל לעבור מעולם שבו אנחנו מאבחנים ומטפלים ברעילות מאוחרת, לעולם שבו אנחנו מנסים למנוע את התחלואה המאוחרת עוד לפני שהתפתחה.
כדי למצוא את "זרע הפורענות", אי אפשר להסתכל על המטופל בנקודת זמן אחת. צריך ללמוד את המסלול הביולוגי שלו לאורך זמן: ללמוד על הפרופיל של המטופל לאורך הטיפול ובמשך תקופה ממושכת אחריו, כדי לאתר שינויים מוקדמים שמנבאים את התפתחות התחלואה המאוחרת. וזה מחייב אותנו לחבר סוגים שונים לחלוטין של מידע - נתונים קליניים, הדמיה, דגימות ביולוגיות וכו'. לא עוד תמונת מצב, אלא מסלול.
מאגרי המידע הופכים לתשתית מחקרית
וזה המקום שבו החדשנות הטכנולוגית יכולה לשנות את המחקר. בתי החולים ומערכות הבריאות מחזיקים כמויות עצומות של מידע, ואנחנו מנצלים עדיין רק חלק קטן מהפוטנציאל שלו. המידע הזה אינו רק תיעוד רפואי. הוא יכול להפוך למעבדה אורכית של האדם.
ייתכן שהסימן הראשון לתחלואה עתידית אינו ערך חריג בבדיקה אחת. ייתכן שהוא נמצא בדפוס: שינוי קטן אך עקבי בכמה מדדי מעבדה; שינוי עדין בהדמיה; חשיפה טיפולית מסוימת; ובמקביל שינוי במערכת החיסון. כל אחד מהם לבדו אולי אינו אומר דבר, אבל יחד הם עשויים להוות חתימה ביולוגית שמקדימה בשנים את הופעת המחלה.
ייתכן שהסימן הראשון לתחלואה עתידית אינו ערך חריג בבדיקה אחת. ייתכן שהוא נמצא בדפוס: שינוי קטן אך עקבי בכמה מדדי מעבדה; שינוי עדין בהדמיה; חשיפה טיפולית מסוימת; ושינוי במערכת החיסון. כל אחד מהם אולי לא אומר דבר, אבל יחד הם עשויים להוות חתימה שמקדימה בשנים את הופעת המחלה
וזה בדיוק המקום שבו למידת מכונה ובינה מלאכותית יכולות להיות משמעותיות. הכלים האלה מאפשרים לחבר מידע רב-ממדי שנאסף לאורך זמן ולחפש בתוכו דפוסים שקשה מאוד לזהות בהתבוננות קלינית רגילה. לדוגמה, האם שילוב של שינוי עדין בבדיקות המעבדה, מאפיין מסוים בהדמיה, סוג החשיפה הטיפולית ושינוי ביולוגי בדגימה יכול לזהות היום את המטופל שיפתח תחלואה בעוד חמש או עשר שנים?
המטרה היא להשתמש בחיזוי כדי להגיע בחזרה אל הביולוגיה: לזהות חתימה, להבין את המנגנון שעומד מאחוריה, לאמת אותו במחקר פרוספקטיבי, ולבסוף לשאול אם ניתן להתערב.
לחפש מנגנונים שניתנים לחיזוי
למערכת הבריאות הישראלית יש נכס שקשה מאוד לייצר באופן מלאכותי: מעקב אורכי ארוך טווח. בניגוד למחקר מעבדתי שבודק מסלול תאי מסוים ומטרה ביולוגית, מחקר אורכי מחייב מערכות שמנטרות אוכלוסיות גדולות לאורך זמן. ברמב"ם אנחנו מחברים מידע קליני אורכי, מאגרי הדמיה ונתונים, ויש לנו יכולת לקשר בין שכבות מידע שונות בשיטות של בינה מלאכותית ולימוד מכונה.
במחקרים שמתקיימים בבית החולים אנחנו משתמשים בעתודות המידע של יותר מ-25 שנים במקביל למחקרים פרוספקטיביים שמנטרים את המטופלים הקיימים, כדי ללמוד, בעזרת שיטות של בינה מלאכותית ולימוד מכונה, על התפתחות תחלואה משנית לטיפול. למחקר של רעילות מאוחרת זהו יתרון עצום, משום שהאירוע שאנחנו מבקשים להבין עשוי להתרחש שנים לאחר החשיפה שיצרה אותו. אנחנו מייצרים מעין "מעבדה אורכית" למטופל, ולא בנקודת זמן אחת, וכך חוקרים את המנגנון והביולוגיה.
זהו מעבר מהותי - מתיעוד של תופעות לוואי לאחר שהתרחשו, לחיפוש אחר מנגנונים וסמנים שמאפשרים לחזות אותן. והשלב הבא, כמובן, הוא לא להסתפק בחיזוי. אם נדע מי נמצא בסיכון, ואם נצליח לזהות את השינוי הביולוגי הראשון, נוכל להתחיל לבדוק התערבויות. אולי מעקב מותאם לסיכון, אולי הגנה לבבית, אולי התערבות מטבולית או פעילות גופנית מובנית.
הטכנולוגיה שמאפשרת את זה מתחילה להיות בידינו, והחיבור בין כל אלה יכול לאפשר לנו לשאול שאלה שלא יכולנו לשאול בעבר: האם נוכל לזהות היום את התחלואה של מחר ולהתערב לפני שהיא הופכת לבלתי הפיכה?
ואולי, בעתיד, כאשר קיימות שתי חלופות טיפוליות בעלות יעילות אונקולוגית דומה, נוכל לבחור ביניהן גם על סמך הפגיעוּת ארוכת הטווח של המטופל. ואז הרפואה המותאמת אישית מקבלת משמעות רחבה יותר: לא רק להתאים את התרופה למאפייני הגידול, אלא להתאים את אסטרטגיית הטיפול לאדם שצריך לחיות איתה עוד עשרות שנים.
להרחיב את שדה הראייה
אנחנו כמובן צריכים להמשיך לחקור את הגידול ולפתח תרופות חדשות ולרפא יותר חולים. אבל ההצלחה של האונקולוגיה מאפשרת - ובעיניי גם מחייבת - להרחיב את שדה הראייה: מהגידול אל האדם שסביבו. הטכנולוגיה שמאפשרת את זה מתחילה להיות בידינו, והחיבור בין כל אלה יכול לאפשר לנו לשאול שאלה שלא יכולנו לשאול בעבר: האם נוכל לזהות היום את התחלואה של מחר ולהתערב לפני שהיא הופכת לבלתי הפיכה?
כי בסופו של דבר, הצלחה אונקולוגית אינה מסתכמת בכך שהסרטן לא חזר. השאיפה צריכה להיות רחבה יותר: לא רק לרפא את הסרטן, אלא לאפשר לאדם שהחלים ממנו לחזור למסלול חיים בריא ככל האפשר. וזו, בעיניי, אחת מזירות החדשנות החשובות הבאות של האונקולוגיה.
פרופ' אירית בן אהרון, מנהלת המרכז האונקולוגי ע"ש פישמן ברמב"ם, משנה בכיר לדיקן בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון