כ-1.2 מיליון שקל לחולה: הטיפול בסרטן הדם שבו מעזים לדבר על ריפוי
קרוויקטי (CAR-T) נגד מיאלומה נפוצה נרשם לאחרונה בישראל, ומחירו הרשמי צפוי להתפרסם בינואר. כשליש מהחולים שקיבלו אותו במחקר נותרו אחרי חמש שנים בלי סימן למחלה, ובג'ונסון אנד ג'ונסון כבר מפתחים גרסה שבה התאים יהונדסו בתוך גוף החולה. ג'ון ריד, סגן נשיא בכיר בחברה: "כל מטופל הוא למעשה מוצר בפני עצמו"
במשך שנים נזהרו רופאים וחוקרים מהמילה "ריפוי" כשדיברו על סרטן. המטרה הייתה להאריך חיים, לעצור את התקדמות המחלה ובמקרה הטוב להפוך אותה למחלה כרונית שאפשר לחיות לצידה. אבל ארסנל הטיפולים שנכנס לשימוש בשנים האחרונות, מאימונותרפיה ועד תרופות ביולוגיות וטיפולים המותאמים למאפייני המחלה של כל מטופל, התחיל לשנות את השיח. בחלק מסוגי הסרטן, המילה הזאת כבר לא אסורה.
אחת הדוגמאות הבולטות היא מיאלומה נפוצה, סרטן דם אלים שמתפתח במח העצם. לפני כשנה הוצגו נתונים מניסוי בקרוויקטי (Carvykti), טיפול מסוג CAR-T. כשליש מהחולים בניסוי לא חוו חזרה של המחלה גם אחרי חמש שנות מעקב ויותר, ולא נמצא בגופם סימן למיאלומה. בטיפול הזה תאי מערכת החיסון של המטופל עוברים הנדסה גנטית שמאפשרת להם לזהות את תאי הסרטן ולתקוף אותם. בתחום כבר עובדים על השלב הבא, הנדסת התאים בתוך גופו של המטופל. אם המהלך יצליח, הוא עשוי לפשט משמעותית את הטיפול ולהרחיב את הנגישות אליו.
"כשהחברה נכנסה לתחום המיאלומה, תוחלת החיים הממוצעת של החולים הייתה פחות משנתיים", אמר ג'ון ריד, סגן נשיא בכיר למחקר ופיתוח תרופות בג'ונסון אנד ג'ונסון וחבר בהנהלה הבכירה של החברה. ריד שוחח עם ynet בקמפוס החברה בבלגיה, אתר המחקר והפיתוח ושרשרת האספקה הגדול שלה באירופה. לדבריו, תרופות של החברה, בהן דרטומומאב (Daratumumab) וולקייד (Velcade), שינו את התמונה. כיום, לדבריו, תוחלת החיים של מטופלים שעוברים גם השתלת מח עצם מתקרבת לשני עשורים.
ארבע בדיקות נקיות
קרוויקטי הראה תחילה תוצאות מרשימות אצל מטופלים שכבר עברו קווי טיפול רבים. בינתיים הצטברו נתונים גם משלבים מוקדמים יותר של המחלה, ממחקר שבו ניתן כבר מקו הטיפול השני. "יש לנו עד כה נתונים של כשלוש שנים. כ-50% מהמטופלים נראים כמי שממשיכים להיות בהפוגה, בלי טיפול נוסף ואחרי שהפסיקו את כל התרופות", אמר ריד. "נתונים כאלה גורמים לנו להתחיל לחשוב ברצינות: האם ריפוי אפשרי? אנחנו חושבים שזה נמצא כעת בהישג יד".
ריד אינו היחיד שמדבר על ריפוי. בסוף ספטמבר הוצגה לראשונה הגדרה מוסכמת לריפוי במחלה, בכנס השנתי של האגודה הבינלאומית למיאלומה (IMS) בגלזגו שבסקוטלנד. את ההגדרה גיבשו במשותף האגודה וקבוצת העבודה הבינלאומית למיאלומה (IMWG). לפיה, מטופל ייחשב כמי שנרפא אם חלפו לפחות חמש שנים מאז שהפסיק את כל הטיפולים במחלה, והוא נמצא בהפוגה מלאה. בנוסף, ארבע בדיקות רצופות לאיתור מחלה שאריתית (MRD) בתקופה הזו צריכות לצאת שליליות. הבדיקות נעשות ברגישות שמאפשרת לזהות תא מיאלומה אחד בין מיליון תאים.
ג'ון ריד: זה לא מוצר מדף שאפשר פשוט להגדיל את הייצור שלו. מטפלים כל פעם במטופל אחד, ולכן עלות הייצור כל כך גבוהה
ההגדרה חלה גם על חולים שאובחנו לאחרונה וגם על חולים שהמחלה חזרה אצלם. לפי מומחים בתחום, הנתונים ארוכי הטווח מניסויים בטיפולי תאים, בהם קרוויקטי, היו בין הגורמים שהובילו לגיבושה. עם זאת, באגודה עצמה הדגישו שעבור רוב החולים מיאלומה עדיין חשוכת מרפא, ושחזרה של המחלה שכיחה.
הנדסה בתוך הגוף
ב-CAR-T אוספים מהמטופל תאי T, "החיילים הקרביים" של מערכת החיסון. במעבדה הם עוברים הנדסה גנטית שמאפשרת להם לזהות מטרה על פני התאים הסרטניים, ואז מוחזרים לגופו של המטופל. כשתא T מהונדס פוגש תא מיאלומה, הוא מופעל, תוקף אותו והורג אותו.
לצד התוצאות המרשימות, לטיפול במתכונתו הנוכחית יש מגבלה משמעותית: הייצור שלו מורכב מאוד ודורש זמן, תשתיות ולוגיסטיקה כבדה. בג'ונסון אנד ג'ונסון ובחברות נוספות מנסים לעקוף חלק מהתהליך באמצעות CAR-T בתוך הגוף (In vivo). במקום להוציא את תאי ה-T ולהנדס אותם במעבדה, ההנדסה תתבצע בגופו של המטופל עצמו.
"קרוויקטי אמנם עובד, ועובד היטב, אבל כל מטופל הוא למעשה מוצר בפני עצמו", הסביר ריד. "זה לא מוצר מדף שאפשר פשוט להגדיל את הייצור שלו. מטפלים כל פעם במטופל אחד, ולכן עלות הייצור כל כך גבוהה". לדבריו, הרצון להנגיש את הטיפול הוא חלק משמעותי מהסיבה שהחברה משקיעה בכיוון הזה, אבל הדרך ליישום קליני עוד ארוכה. "אני לא יודע אם זה יעבוד. עדיין לא הגענו לשלב הקליני, ואנחנו מקווים להיכנס אליו בהמשך השנה, אבל אנחנו רק בתחילת הדרך".
ד"ר אולריקה פיליפר היא סגנית נשיא והמנהלת העולמית של תחום גילוי התרופות באונקולוגיה בחברה. לדבריה, אחת התקוות היא שהנדסת התאים בתוך הגוף תאפשר בעתיד לוותר גם על שלב ההכנה הכימותרפי שעוברים החולים כיום, דילול תאי מערכת החיסון (Lymphodepletion). "זה דבר עצום. כיום החולים מקבלים סבב כימותרפיה בזמן שתאי ה-T שלהם עוברים הנדסה מחדש. כשההנדסה נעשית בגוף המטופל מדובר בהזרקה ישירה, שתהיה מהירה יותר ועשויה להיות גם טובה יותר למטופל", אמרה. גם היא הדגישה שמדובר בחזון שעדיין נמצא בשלבי מחקר מוקדמים.
אם המגמה תימשך, השינוי עשוי להשתלב בתהליך רחב יותר. טיפולים חדשים עוברים בהדרגה לשלבים מוקדמים יותר של המחלה, ולעיתים מפחיתים את ההסתמכות על כימותרפיה. "זה משתנה מסוג סרטן אחד לאחר", אמרה פיליפר. "כיום כימותרפיה עדיין חלק מקו הטיפול הראשון בסוגי סרטן רבים, אבל תרופות אחרות עוברות לשלבים מוקדמים יותר. למרבה הצער, זה לא קורה בכל סוגי הסרטן. אני חושבת שבשלב מסוים יהיו טיפולי קו ראשון אחרים שיבואו לפני כימותרפיה, או שזה יהיה שילוב. כבר היום יש לנו שילובים עם כימותרפיה, ואז מדובר בדרך כלל במינון נמוך יותר שלה יחד עם טיפול אחר. לשם התחום מתקדם".
הפוטנציאל של CAR-T לא נעצר בסרטני הדם. המחקר מתרחב לגידולים מוצקים, שבהם התאים הסרטניים מתאגדים לגוש רקמה. במקביל נבדקת האפשרות להשתמש באותה טכנולוגיה נגד מחלות אוטואימוניות כמו צליאק, קרוהן וזאבת. "מוקדם לומר, אבל ייתכן שבעתיד יהיו יישומים רחבים יותר שאנחנו עדיין אפילו לא חושבים עליהם", אמרה פיליפר. ריד הוסיף שבתחום הזה החברה עוד לא הגיעה לשלב הקליני, אבל כבר פועלת בכיוון.
בין סל התרופות לבית הלבן
קרוויקטי נרשם בישראל לאחרונה, ומשרד הבריאות צפוי לפרסם את מחירו הרשמי בינואר 2027. לפי ההערכות, המחיר המרבי יעמוד על כ-1.2 מיליון שקל למטופל. ההערכה מבוססת על המחירים באירופה ועל התחשיב שלפיו המשרד קובע את המחיר המלא. כיום הטיפול ניתן באופן פרטי, והשנה הוגש, זו השנה השנייה, לסל התרופות.
לדברי ריד, צריך להסתכל על המחיר גם מהצד השני. "במקרים רבים, מטופלים ש-CAR-T מביא להפוגה יכולים ליהנות מתקופה ארוכה בלי תרופות. לכן צריך לחשוב גם על הפחתת הנטל על מערכת הבריאות: אין תרופות נוספות, ויש פחות צורך להגיע למרפאה או לבית החולים. אם אדם יכול להיות חמש שנים בלי שום טיפול, מה הערך של זה? לא רק למערכת הבריאות, אלא גם למטופל ולמשפחתו". הוא הוסיף שקשה מאוד להוריד משמעותית את העלויות בטיפול מותאם אישית מהסוג הזה, "אבל עבור מטופלים רבים הוא יכול להיות יעיל מאוד".
לשאלת הנגישות הצטרף בשנה האחרונה גם הדיון סביב מדיניות ה-MFN (Most Favored Nation) של הנשיא האמריקני דונלד טראמפ. המהלך נועד להצמיד את המחירים שמשלמת ארה"ב על תרופות למחירים במדינות אחרות, על רקע מחירי תרופות המרשם הגבוהים שמשלמים האמריקנים. בישראל ובשווקים קטנים אחרים חוששים שהמהלך יצמצם את הנכונות של חברות התרופות לתת הנחות. בהמשך הוא עלול גם לעכב את השקתן של תרופות חדשות ולפגוע בנגישות אליהן.
לדברי ריד, עוד מוקדם לדעת מה תהיה ההשפעה. "כרגע ה-MFN, אם אני מבין נכון, מיושם בארצות הברית מכוח מה שמכונה צו נשיאותי. הקונגרס שוקל להפוך אותו לחוק, ואם זה יקרה, הוא יהפוך לקבוע. אם לא, צו נשיאותי הוא דבר זמני, ולכן אני לא יודע מה יהיה תוקפו". ריד ציין שבשלב זה החברה לא שינתה את דרכי הפעולה שלה, אך נמנע מלהתייחס לתמחור התרופות. בחברה מסרו שהמטרה היא להמשיך לספק תרופות למטופלים במהירות וביעילות המרביות. לדבריהם, האופן שבו זה יתבטא בכל מדינה יהיה תלוי גם בעבודה מול קובעי המדיניות המקומיים.
יותר מ-650 ניסויים במקביל
ג'ונסון אנד ג'ונסון מנהלת כיום יותר מ-650 ניסויים קליניים פעילים ביותר מ-80 מדינות, ובהיקף כזה תופס תאוצה גם השימוש בבינה מלאכותית. "בחלק מהמחקר הביולוגי בשלבי הגילוי המוקדמים, בתכנון תרופות ובייצור, היא שימושית מאוד ומסייעת לנו להאיץ את העבודה. לפעמים היא מאפשרת לנו להגיע לפתרון עם פחות ניסוי וטעיה", אמר ריד.
"ה-AI גם עוזר לנו לנהל כמעט רבע מיליון מטופלים בכ-20 אלף אתרים, ולהביא את התרופה הניסיונית בזמן הנכון, למטופלים הנכונים ולאתרים הנכונים. כך אנחנו יעילים יותר, ופחות ממנה מתבזבז". בפיתוח הקליני עצמו, לדבריו, ההשפעה של הבינה המלאכותית מצומצמת יותר בשלב זה. ריד הדגיש שהחברה לא מאפשרת לנתונים שלה לצאת למודלי השפה הגדולים: "אנחנו מביאים את המודלים אלינו, במסגרת שיתופי פעולה עם ספקיות הענן הגדולות".
ג'ון ריד: ה-AI גם עוזר לנו לנהל כמעט רבע מיליון מטופלים בכ-20 אלף אתרים, ולהביא את התרופה הניסיונית בזמן הנכון, למטופלים הנכונים ולאתרים הנכונים. כך אנחנו יעילים יותר, ופחות ממנה מתבזבז
את המחקר והפיתוח ממקדת החברה בשלושה תחומים: אונקולוגיה, אימונולוגיה ומדעי המוח. לצד תחומים שבהם יש לה כבר פעילות מבוססת, היא ממשיכה להשקיע גם במחלות שבהן פיתוח תרופות קשה במיוחד, כמו אלצהיימר ופרקינסון. "עדיין לא התקדמנו במיוחד. יש לנו כשש מולקולות חדשות לאלצהיימר, שלדעתי ייכנסו לשלב הקליני בשנתיים הקרובות, ויש גם גישה חדשנית לפרקינסון שהצוות מנסה לקדם", אמר ריד. לדבריו, שיעור ההצלחה ההיסטורי בתחומים האלה נמוך מאוד. "זה תחום בסיכון גבוה מאוד, אבל הצורך הרפואי עצום ועדיין אין לו מענה, ולכן אנחנו ממשיכים להשקיע בתקווה שנמצא דרך להתקדם".
ארגז הכלים מתרחב
גם על רקע השיח על ריפוי, פיליפר הזהירה מפני חיפוש אחר פתרון אחד לכל סוגי הסרטן. הכיוון הוא דווקא מגוון רחב יותר של טיפולים, המותאמים לביולוגיה של הגידול ולמאפייני המטופל.
לצד CAR-T יש נוגדנים רב-ספציפיים (Multi-specific antibodies), שנועדו להיקשר ליותר ממטרה אחת. יש גם נוגדנים מצומדי תרופה (ADCs), שפועלים כמעין "שליח" ומובילים מטען תרופתי אל התא הסרטני כדי להרוג אותו. ויש חומרים מגבירי רגישות לקרינה (Radio-enhancers), שנועדו להעצים את הנזק שהקרינה גורמת לתאי הסרטן, תוך ניסיון להגביל את הפגיעה ברקמות הבריאות.
"אני חושבת שלכל הטיפולים יש מקום, בהתאם לסוג הסרטן", סיכמה פיליפר. "הגישה שלנו היא להבין לעומק את הסרטן עצמו, ואת ההבדלים אפילו בתוך אותו סוג סרטן ובין מטופלים, ואז להתאים את הטיפול. אני לא חושבת שיש שיטת טיפול אחת שתרפא הכול. כמדענית, זה מדהים בעיניי שיש לנו ארגז כלים שממשיך להתרחב".
הכתבת הייתה אורחת החברה בקמפוס של ג'ונסון אנד ג'ונסון בבלגיה