פרס נובל ברפואה יוענק לחוקרי "אופטוגנטיקה" שחוללו מהפכה בחקר המוח
פרופ' קארל דייסרות' מארה"ב ופרופ' פטר הגמן ופרופ' גאורג נאגל מגרמניה זכו בפרס נובל ברפואה על ה"מתג" שמדליק ומכבה תאי עצב במוח בהבזקי אור. פריצת הדרך נולדה משאלה תמימה על אצה שנמשכת לאור, ובעזרתה כבר החזירו חוקרים ראייה חלקית לאדם עיוור. וגם: החוקר ממכון ויצמן שפיתח כלים לשיטה במעבדה של דייסרות'
שלושה חוקרים שגילו תעלות יונים שנפתחות באור ופיתחו בעזרתן את האופטוגנטיקה, שיטה לשליטה מדויקת בפעילותם של תאי עצב, זכו היום (יום ב') בפרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2026: האמריקני פרופ' קארל דייסרות' (54), פסיכיאטר וחוקר מאוניברסיטת סטנפורד ומהמכון הרפואי הווארד יוז, והגרמנים פרופ' פטר הגמן (71) מאוניברסיטת הומבולדט בברלין ופרופ' גאורג נאגל (73) מאוניברסיטת וירצבורג.
לפי ועדת הפרס, הם זוכים "על תגליותיהם בתחום תעלות יונים מבוקרות-אור ואופטוגנטיקה". סכום הפרס, 12 מיליון קרונות שבדיות (כ-3.7 מיליון שקל), יתחלק ביניהם שווה בשווה, כך שכל אחד יקבל כ-1.2 מיליון שקל.
"האופטוגנטיקה מאפשרת למפות את המוח בדרך שפעם יכולנו רק לחלום עליה", אמר פר סוונינגסון, יו"ר ועדת נובל לפיזיולוגיה או לרפואה. לדברי הוועדה, השיטה מאפשרת להראות כיצד תאי עצב מעצבים זיכרונות, רגשות והתנהגות במוח החי, והיא שינתה מן היסוד את הבנת המוח.
איך מדליקים תא עצב באור
בעלי חיים רבים משתמשים במולקולות רגישות לאור שנקראות אופסינים. גם בעין שלנו יש כאלה: הם קולטים את האור ומעבירים אותות למוח, שיוצר מהם תמונה. באצות חד-תאיות מסוימות האופסינים הם תעלות יונים שנפתחות כשאור פוגע בהן, והן מאפשרות לאצות לנווט אל מקומות שבהם יוכלו לבצע פוטוסינתזה ולהפיק אנרגיה.
תעלות יונים מעבירות יונים, אטומים בעלי מטען חשמלי, מצד אחד של קרום התא לצדו השני, וכך משנות את המתח החשמלי של הקרום. על השינוי הזה מבוססת היכולת של תאי עצב להעביר אותות. ומכאן העיקרון של האופטוגנטיקה: אם מחדירים לתאי עצב תעלה שנפתחת באור, אפשר להפעיל אותם בהבזק.
ועדת הפרס פתחה את חומרי הרקע שפרסמה היום במכתב שכתבה הסופרת וירג'יניה וולף ב-1932, ובו תיארה את מוחה כמכונה בלתי מובנת, שפעם ממריאה ושואגת ופעם שוקעת בבוץ. חידת המוח העסיקה דורות של חוקרים. במאה ה-20 כבר ידעו לזהות אילו אזורים במוח אחראים על אילו תפקודים, אבל לא יכלו להוכיח שסוג מסוים של תאי עצב גורם לרגש או להתנהגות מסוימים. פרנסיס קריק, ממגלי מבנה ה-DNA, חלם על דרך להפעיל תאי עצב בודדים במוח חי. הוא העריך שאור יהיה הכלי המתאים, אבל הודה שהרעיון נשמע דמיוני.
הפתרון הגיע מכיוון לא צפוי. בתחילת שנות ה-90 חקר הגמן, במכון מקס פלאנק לביוכימיה במרטינסריד, את כלמידומונס, אצה ירוקה חד-תאית ששוחה לעבר האור. הוא גילה שהאצה מגיבה לאור באות חשמלי בתוך חצי אלפית שנייה, מהר פי 20 ויותר מהעין האנושית, והציע הסבר נועז: חלבון אחד גם קולט את האור וגם משמש תעלת יונים. אף תעלה שהייתה מוכרת אז לא הגיבה לאור בעצמה, וההשערה נתקלה בספקנות.
ההוכחה הגיעה בתחילת שנות ה-2000. הקבוצה של הגמן מצאה שני גנים מבטיחים ברצף הגנטי של האצה, שפרסמו חוקרים יפנים, והגמן פנה לנאגל ממכון מקס פלאנק לביופיזיקה בפרנקפורט. נאגל החדיר את הגנים לתאי ביצית של צפרדעים, והשניים הראו שהחלבונים שנוצרו הם תעלות שנפתחות באור ומעבירות יונים, בדומה למה שקורה כשתאי עצב מופעלים. אחד מהם, צ'אנל-רודופסין-2, הפך לרגישים לאור גם תאי כליה עובריים של אדם ותאי כליה של אוגרים. ב-2003 פרסמו הגמן ונאגל את התוצאות.
החוקרים הבינו שיש בידיהם יותר מתשובה לשאלה איך אצה חשה אור. תרופות נכנסות למחזור הדם, ואין שליטה מלאה על המקום שאליו יגיעו. אור קל הרבה יותר לכוון, ותעלה שנפתחת ישירות בתגובה אליו, בדומה לתעלות היונים במוח, יכולה להיות כלי אידיאלי לחקר המוח, ואולי גם לטיפול בבעיות רפואיות.
מהמחלקה הפסיכיאטרית למעבדה
דייסרות' שקל בתחילת לימודי הרפואה להיות נוירוכירורג, אבל חלק מההכשרה שלו עבר במחלקה פסיכיאטרית. לדבריו, כשעבד כפסיכיאטר וכחוקר מוח חש תסכול רב מכך שלא יכול לתת מענה הולם למטופלים עם חרדה, סכיזופרניה ובעיות נוספות. הכלים היחידים שעמדו לרשותו היו חומרים כימיים שמשפיעים על המוח כולו, בלי הבנה מספקת של אופן פעולתם ובלי יכולת להתמקד באזורים הקשורים לבעיה.
כששמע על החלבון שהגמן ונאגל אפיינו, הבין את הפוטנציאל שלו, וכתב לנאגל כדי לבקש את הגן. הקבוצה שלו הייתה הראשונה שהשתמשה בצ'אנל-רודופסין בתאי עצב של יונקים: החוקרים החדירו אותו לתאי עצב של חולדות, וכשהאירו עליהם באור כחול, התאים "ירו" אות עצבי. ב-2005 פרסם דייסרות' את פריצת הדרך, ושנה אחר כך קיבלה השיטה את שמה: אופטוגנטיקה.
בעזרת מקטעי DNA נבחרים אפשר לקבוע באילו תאי עצב, ובאילו אזורים במוח, ייווצר החלבון, וכך להפעיל רק אותם ולא אוכלוסייה רחבה של תאים. ב-2007 עברה הקבוצה של דייסרות' מתרביות תאים לעכברים חיים. החוקרים החדירו את הצ'אנל-רודופסין לאזור נבחר במוח של עכבר והכניסו אליו סיב אופטי דק. כך שלטו לראשונה בהתנהגות של עכבר חי באמצעות אור בלבד: בכל הבזק הופעלו תאי עצב מסוימים במוחו, והעכבר רץ במעגלים.
מאז התגלו באצות אופסינים רבים נוספים, ובהם תעלות שמעבירות יוני אשלגן ועוצרות את פעילותם של תאי עצב, כך שאפשר גם להדליק וגם לכבות אותם באור. לאחרונה החלו להשתמש גם באופסינים מבעלי חיים, קולטנים שמפעילים אותות בתוך התא בתגובה לאור.
אחד מחלוצי התחום הזה הוא הישראלי פרופ' עופר יזהר ממכון ויצמן למדע, שעשה את הפוסט-דוקטורט שלו במעבדה של דייסרות' בסטנפורד. פרופ' יזהר פיתח כלים שמבוססים על חיישני אור של יתושים ותולעים, ומאפשרים לעצור את פעילותם של תאי עצב.
להחזיר את הראייה
במוח האדם יש כ-90 מיליארד תאי עצב, וכל אחד מהם מחובר לאלפי תאים אחרים. האופטוגנטיקה מאפשרת לגלות בדיוק מה תפקידו של כל סוג תאים בסבך הזה. כך זוהו מעגלי עצב ששולטים בכאב, בצמא, באכילה, בתחושת התגמול, בקשב ובהתנהגות חברתית, ואפילו בחום שעולה בזמן מחלה. דייסרות' הראה גם שכאשר הלב נאלץ לעבוד קשה יותר, תחושת החרדה עלולה להתחזק.
ב-2012 הצליחו דייסרות' וסוסומו טונגאווה, זוכה פרס נובל ברפואה לשנת 1987, להחיות באור זיכרון של פחד: עכברים הראו סימני פחד אף שדבר לא איים עליהם. זו הייתה הפעם הראשונה שחוקרים הראו אילו תאי עצב בדיוק נחוצים לזיכרון מסוים.
האופטוגנטיקה העמיקה את ההבנה של מחלות כמו דיכאון, חרדה, סכיזופרניה, אלצהיימר ופרקינסון, וכיום בוחנים אותה גם כטיפול. בניסויים קליניים מנסים חוקרים להחזיר את הראייה לאנשים שהתעוורו בגלל רטיניטיס פיגמנטוזה, מחלה גנטית שהורסת את תאי הרשתית הקולטים אור. ב-2021 דווח לראשונה על חולה כזה שחלק מראייתו חזר: לרשתית שלו הוחדר חלבון דומה לצ'אנל-רודופסין, ובעזרת משקפיים מיוחדים שמקרינים אור הוא הצליח להבחין בחפצים על שולחן ולאחוז בהם. חוקרים מקווים לשפר בעזרת השיטה גם את שתלי השבלול, שמפעילים היום את עצב השמיעה בחשמל, כך שיפעילו אותו באור ובדיוק רב יותר.
מיהם הזוכים
פרופ' דייסרות' נולד בבוסטון, וסיים בסטנפורד דוקטורט במדעי המוח ולימודי רפואה. כיום הוא פרופסור להנדסה ביולוגית ולפסיכיאטריה באוניברסיטה, ולצד המחקר ממשיך לקבל מטופלים, בעיקר עם הפרעות במצב הרוח ועם אוטיזם. ובציוץ הבא: כך הוא קיבל את ההודעה על הזכייה.
פרופ' הגמן נולד במינסטר שבגרמניה, וקיבל את הדוקטורט שלו במכון מקס פלאנק לביוכימיה, שבו גם ערך את המחקרים שזיכו אותו בפרס. כיום הוא פרופסור בכיר למדעי המוח באוניברסיטת הומבולדט בברלין.
פרופ' נאגל נולד בוויינגרטן שבגרמניה, וקיבל את הדוקטורט שלו באוניברסיטת פרנקפורט. כיום הוא פרופסור לפיזיולוגיה מולקולרית של צמחים באוניברסיטת וירצבורג, פרט מפתיע אצל זוכה בפרס נובל ברפואה.
ומה עם ישראל?
ישראלי עדיין לא זכה בפרס נובל ברפואה, אבל מלבד פרופ' יזהר יש לישראל קשר נוסף לזוכים השנה: ב-2016 העניק הטכניון לדייסרות' ולהגמן את פרס הארווי על פיתוח האופטוגנטיקה.
שני פרסי נובל ישראליים בכימיה הוענקו על מחקר קרוב מאוד לרפואה. ב-2004 זכו בפרס שני רופאים מהפקולטה לרפואה בטכניון, פרופ' אברהם הרשקו ופרופ' אהרן צ'חנובר, יחד עם האמריקני פרופ' ארווין רוז, על גילוי המנגנון שבו התא מסמן חלבונים מיותרים ופגומים לפירוק. זה היה פרס הנובל הראשון של ישראל במדעי הטבע.
חמש שנים אחר כך זכתה בפרס נובל בכימיה פרופ' עדה יונת ממכון ויצמן, על פענוח מבנה הריבוזום, מפעל החלבונים של התא. היא חלקה את הפרס עם תומאס סטייץ ועם ונקטרמן רמאקרישנן, והשלושה הראו כיצד אנטיביוטיקות נצמדות לריבוזום של חיידקים ומשבשות את פעולתו. המודלים שבנו משמשים כיום לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות. יונת, האישה הישראלית היחידה שזכתה בפרס נובל, הלכה לעולמה בסוף אוגוסט, בגיל 87.
125 שנה של פרס
האינסולין, הפניצילין והטכנולוגיה שעליה מבוססים חיסוני הקורונה זיכו בעבר את המדענים שעמדו מאחוריהם בפרס נובל. מהיום מצטרפת אליהם גם האופטוגנטיקה.
אלפרד נובל ביקש בצוואתו שהפרס יוענק למי שיגיע לתגלית החשובה ביותר בפיזיולוגיה או ברפואה, ומכון קרולינסקה בשטוקהולם מעניק אותו מאז 1901. הפרס הראשון עמד על 150,782 קרונות, ולכבוד 125 שנה לפרסים הועלה השנה הסכום במיליון קרונות.
הדרך להכרזה של היום החלה לפני יותר משנה. בספטמבר אשתקד נשלחו הזמנות לאלפי אנשים ברחבי העולם להציע מועמדים, ומאז בחנה ועדת נובל את ההצעות בעזרת מומחים. את ההכרעה מקבלים ברוב קולות 50 פרופסורים ממכון קרולינסקה. שמות המועמדים לשנה הזו יתפרסמו רק ב-2076, כי הם נשמרים בסוד 50 שנה.
כשהסוד נחשף, מתגלות לעיתים הפתעות. זיגמונד פרויד, למשל, הוצע לפרס 32 פעמים ולא זכה בו מעולם. ב-1929 ביקשה הוועדה חוות דעת ממומחה, והוא קבע שאין טעם להמשיך לבחון את מועמדותו, כי לעבודתו אין ערך מדעי מוכח.
זוכי השנים האחרונות
בשנה שעברה הוענק הפרס לשלושה מדענים שפענחו כיצד הגוף מונע ממערכת החיסון לתקוף את רקמותיו שלו: האמריקנים ד"ר מרי ברונקו וד"ר פרד רמסדל והיפני פרופ' שימון סקגוצ'י מאוניברסיטת אוסקה. בלב התגלית עומדים תאי T מווסתים, שומרי הסף של מערכת החיסון, ובזכותה נפתחו כיוונים חדשים לטיפול במחלות אוטואימוניות, בסרטן ובהשתלות.
שיחת הטלפון משטוקהולם, שכל מדען חולם עליה, לא תמיד מגיעה ליעדה. רמסדל היה אז בסוף טיול קמפינג של כמעט ארבעה שבועות באזור פארק ילוסטון, הרחק מכל קליטה, ובוועדה לא הצליחו להשיג אותו. הוא גילה שזכה רק כשאשתו הדליקה את הטלפון בעצירה בדרך ופלטה צעקה, ובתחילה חשש שהבחינה בדוב גריזלי. את הנעליים שנעל באותו רגע תרם אחר כך למוזיאון פרס נובל.
לפני שנתיים זכו בפרס הביולוגים האמריקנים פרופ' ויקטור אמברוס ופרופ' גארי רובקון, שגילו את המיקרו-RNA, מולקולות זעירות שמווסתות את פעילות הגנים. על אותה תגלית קיבלו השניים כבר ב-2014 את פרס וולף הישראלי, שבו זכה באותה שנה גם החוקר הישראלי-קנדי פרופ' נחום זוננברג, על מחקריו בבקרת ייצור החלבונים בתא. ב-2023 הוענק פרס נובל לפרופ' קטלין קריקו ולפרופ' דרו ווייסמן, שעבודתם סללה את הדרך לחיסוני ה-mRNA נגד קורונה.
זוגות, שיאים ופרס שנאסר
הזוכה הצעיר ביותר בתולדות הפרס היה הרופא הקנדי פרדריק בנטינג, שזכה ב-1923, בגיל 32, על גילוי האינסולין. המבוגר ביותר, החוקר האמריקני פייטון ראוס, היה בן 87 כשזכה ב-1966, על גילוי נגיפים שמחוללים גידולים. איש עדיין לא זכה בפרס נובל ברפואה פעמיים.
עם הזוכים השנה, פרס נובל ברפואה הוענק עד היום 117 פעמים ל-235 בני אדם, ורק 14 מהם נשים. הראשונה מבין 14 הנשים שזכו בפרס הייתה גרטי קורי, שקיבלה אותו ב-1947 יחד עם בעלה קרל. זוג נשוי נוסף, מאי-בריט ואדוורד מוזר, זכה בו ב-2014.
לא כל זכייה נגמרה בחגיגה. ב-1939 אסר היטלר על החוקר הגרמני גרהרד דומאק לקבל את הפרס, והוא קיבל את המדליה והתעודה רק שנים אחר כך, בלי הכסף. ב-2011 התברר שאחד הזוכים, ראלף סטיינמן, מת שלושה ימים לפני ההכרזה. לפי התקנון אי אפשר לבחור בזוכה שכבר אינו בחיים, אבל קרן נובל החליטה שסטיינמן יישאר זוכה, כי הבחירה בו נעשתה בלי ידיעה על מותו.
מועדי ההכרזות
מחר (יום ג') יוכרזו בשטוקהולם הזוכים בפיזיקה, ביום רביעי בכימיה וביום חמישי בספרות. ביום שישי תעבור הבמה לאוסלו, שם יוכרזו זוכי פרס נובל לשלום, וביום שני הבא, 12 באוקטובר, יחזרו ההכרזות לשטוקהולם עם הפרס בכלכלה על שם אלפרד נובל, שמוענק מאז 1969.
שלושת הזוכים ברפואה יקבלו את הפרס בטקס שייערך כמדי שנה ב-10 בדצמבר, יום השנה למותו של נובל.
בהכנת הכתבה השתתפו אורי ברמן, אליסה קיסר, ד"ר עדי יניב ונעם לויתן ממכון דוידסון לחינוך מדעי