"זה העיף לי את המוח": הישראלי שהיה שותף למהפכה שזכתה בנובל ברפואה
היו מי שהזהירו אותו שהשיטה לא תעבוד במוח חי, אבל פרופ' עופר יזהר בחר להצטרף למעבדה קטנה בסטנפורד, שבה למדו להפעיל תאי עצב באמצעות אור. השבוע זכה המנחה שלו, פרופ' קרל דייסרות', בנובל לרפואה. בריאיון הוא חוזר להודעות בשלוש לפנות בוקר ולניסוי ששלח אותו בריצה למשרד, מסביר כיצד האופטוגנטיקה שינתה את חקר המוח, ומספר על עבודתו הנוכחית ועל התקווה להבין איך נוצרת מחשבה
בשנת 2008 היה פרופ' עופר יזהר חוקר צעיר שאך זה עתה סיים את לימודי הדוקטורט שלו. באותם ימים הוא ניצב בצומת דרכים והתלבט היכן להמשיך כחוקר. מאמר שקרא כמה שנים קודם לכן משך אותו למעבדה צעירה וקטנה בסטנפורד, בראשותו של חוקר צעיר ומבריק בשם קרל דייסרות'. החוקרים במעבדה פיתחו משהו שהצית את הדמיון - הפעלת תאי עצב באמצעות אור. "זה העיף לי את המוח", נזכר פרופ' יזהר היום. "היו עוד כמה מאמרים מהסוג הזה באותן שנים, אך אף שיטה לא נראתה כל כך אלגנטית ופשוטה כמו השיטה שהם פיתחו. כשנסעתי לשם זה קצת הרגיש כמו הימור", הוא מתוודה.
אין ספק שההימור הזה השתלם. השבוע זכה דייסרות' בפרס נובל לרפואה, לצד פטר הגמן וגאורג נאגל, על התגליות שהובילו לפיתוח האופטוגנטיקה. עבור פרופ' יזהר, כיום חוקר במחלקה למדעי המוח במכון ויצמן, ההודעה החזירה אותו לשנים שבהן היה אחד החוקרים הצעירים שבנו את ארגז הכלים של התחום, ולרגעים שבהם ההימור התחיל להתברר כמהפכה בחקר המוח.
האיש שמאחורי המהפכה
"בדרך כלל אנשים מחפשים לעשות פוסט דוק אצל מישהו מפורסם, זוכה פרס נובל. הגעתי למישהו שהיה די צעיר. זו לא הייתה איזו מעבדה גדולה וידועה", אומר פרופ' יזהר. "הגעתי לשם במטרה ללמוד את הטכניקה הזאת וגם לנסות לפתח כלים חדשים שאפשר יהיה באמצעותם להבין את המוח טוב יותר". בתחילת ינואר 2008, כשהצטרף למעבדה, היא פעלה ארבע שנים בלבד. במעבדה עבדה אז קבוצה קטנה. "אנשים ממש טובים, כל אחד אלוף בתחומו. הייתה הרבה עבודה בצוות והרבה התרגשות מהדברים שעשינו".
אך לצד ההתלהבות וההתרגשות לא היו חסרים אנשים שהטילו ספק. "אנשים אחרים אמרו: 'תשמע, לא ברור שזה יעבוד במוח חי. זה בסדר שזה עובד בנוירונים שגדלים בצלחת באינקובטור. בתוך המוח זה משהו אחר'". אלא שהתשובה, לדבריו, הגיעה במהירות. "ממש תוך חודשים אחרי שהגעתי לשם היה ברור שזה עובד ושיש פוטנציאל עצום".
איך היה הקשר ביניכם?
"מאוד מקצועי, אך בגלל שמהר מאוד הוא הפך להיות מין רוקסטאר של חקר המוח, לא ראינו אותו המון. הוא היה כל הזמן בנסיעות, בהרצאות ובכנסים, אבל למרות כל זה הוא היה מאוד מאוד בפרטים, והיה אכפת לו מאוד איך הדברים נעשים וקורים. היו לנו פגישות גם בקבוצה וגם של צוותים, אז היה אפשר לעדכן אותו בקלות במה שקורה. וכל זה במקביל לכך שהוא גם ראה חולים פסיכיאטריים בבית חולים יום בשבוע. תמיד הייתי בהשתאות מהיכולת של הבן אדם.
"הייתי מקבל ממנו הודעות בשלוש לפנות בוקר הודעות: 'תשמע, קראתי את המאמרים האלה ואפשר לעשות ככה וככה, ואולי זה כיוון מעניין'. הוא היה מעורב מאוד בפרטים של המחקר. באמת איש מרשים במיוחד
"הייתי מקבל ממנו הודעות בשלוש לפנות בוקר: 'תשמע, קראתי את המאמרים האלה ואפשר לעשות ככה וככה, ואולי זה כיוון מעניין'. הוא היה מעורב מאוד בפרטים של המחקר. באמת איש מרשים במיוחד. הוא בסך הכול היה מבוגר ממני בשלוש שנים. אני רק סיימתי את הדוקטורט ויצאתי לפוסט, והוא כבר היה אחרי דוקטורט, לימודי רפואה והקמה של המעבדה שלו".
איזה רגע אתה זוכר במיוחד מהעבודה איתו?
"באותו זמן נכנסתי להיות מפתח הכלים של המעבדה. היה איזה רגע שהרצתי ניסוי עם כלי חדש שפיתחנו, ולא היה ברור אם הוא עובד או לא עובד. היה רישום אלקטרופיזיולוגי, ומאוד התרגשתי. ישר רצתי אליו למשרד עם הדף שהדפסתי עליו את התוצאה. התפרצתי לחדר שלו, שמתי לו את זה על השולחן. הוא הסתכל ואמר: 'מדהים, כותבים מאמר'. זה היה המאמר שאיתו באתי למכון ויצמן, וממנו התחילה העבודה העצמאית שלי כחוקר במכון. ההכשרה שקיבלתי שם אפשרה לי לפתח את הכלים האלה הלאה אצלנו במעבדה בוויצמן".
יצא לך לברך אותו?
"בוודאי. כתבתי לו מיד כששמעתי, ובאותו יום גם קיבלתי מייל מהאסיסטנטית שלו, ששאלה אם אני יכול להצטרף לזום. כל המעבדה הנוכחית שלו הייתה שם, וגם כל מיני אנשים מהעבר שהצטרפו ככה אד הוק למפגש חגיגי".
"פלונטר" של תאים
מאחורי האופטוגנטיקה עומד אתגר עצום: להבין כיצד רשת של מיליארדי תאים מאפשרת לנו לחשוב, לזכור, להרגיש ולנוע. במוח האנושי יש, לפי אומדן מקובל, כ-86 מיליארד נוירונים, תאי עצב שמתקשרים זה עם זה. בתוך המערכת הצפופה הזאת, חוקרי המוח מנסים לפענח את חלוקת העבודה: אילו תאים משתתפים בכל פעולה, וכיצד הפעילות שלהם משפיעה על מה שאנחנו עושים וחווים.
במשך שנים ניסו החוקרים לברר זאת בין היתר באמצעות גירוי חשמלי וחומרים שמשנים את הפעילות העצבית. השיטות האלה סיפקו ידע רב, אך הקושי היה לבחור קבוצה מסוימת של תאים בתוך הרשת, להפעיל או להשתיק דווקא אותה, ולעשות זאת בתזמון מדויק. האופטוגנטיקה פתחה אפשרות לשלב בין הבחירה בתאים לבין שליטה מהירה בפעילותם. בסרטון הבא: תאי עצב שמייצרים חלבון זוהר בשם GCaMP. השינויים בעוצמת הזוהר שלו מאפשרים לחוקרים לראות מתי התאים פעילים ולעקוב אחר פעילותם
"אני חושב שאולי הדרך הכי טובה להמחיש את זה היא לחשוב על פלונטר ענק של כבלים שלא ברור מה מחובר למה", אומר פרופ' יזהר. "אם תסתכל במיקרוסקופ על חתיכה של מוח, אתה תראה משהו כזה. כולם מחוברים אחד לשני, מין בליל שמאוד קשה לפרק אותו ולהבין מה התפקיד של כל רכיב במערכת. האבולוציה לא טרחה לסדר את זה בצורה מאורגנת.
"אופטוגנטיקה מאפשרת לשלוט בפעילות של קבוצות ספציפיות של נוירונים בתוך הבלגן הזה, על בסיס תכונות גנטיות של הנוירונים", הוא מסביר. כך, למשל, אפשר להבחין בין תאים שמשחררים דופמין לבין תאים שמשחררים גלוטמט או גאבא. אלה נוירוטרנסמיטרים, חומרים שבאמצעותם תאי עצב מעבירים מסרים.
באמצעות כלים גנטיים גורמים לתאים שנבחרו לייצר חלבון רגיש לאור. את בניית הכלי משווה פרופ' יזהר ללגו: "אתה לוקח את הכלי, הוא יכול לעשות הפעלה או השתקה של התא, לשנות את התפקוד בכל מיני דרכים בתגובה לאור. ועל זה אתה מצמיד רכיב גנטי שנקרא פרומוטור, שמגדיר על אילו נוירונים הדבר הזה יפעל. אתה יכול לייצר את הלגו מאוד בקלות ולבנות וירוס מהונדס", הוא ממשיך. הנגיף משמש להעברת ההוראות הגנטיות לתאים. לאחר מכן אפשר להאיר על הרקמה, ורק התאים שאליהם כוון הכלי יגיבו.
החל מ-2008, פחות או יותר, כשהבנו שהדבר הזה עובד במוח חי, היה ברור שזה משנה את האופן שבו אנחנו עושים נוירוביולוגיה, איך חוקרים את המוח. וכשמשהו כזה קורה, סביר מאוד שהוא יקבל פרס נובל
מכאן מגיעה האפשרות לבדוק מה תפקידם של התאים שנבחרו. "כשאתה מאיר עליהם אתה יכול ללכת לניסוי ולשאול מה משתנה בהתנהגות ברגע שהפעלת או הפסקת את הפעילות של הנוירונים המאוד ספציפיים האלה".
ממחקר המוח אל הטיפול בחולים
הזכייה השבוע הגיעה אחרי שנים שבהן האופטוגנטיקה כבר שינתה את הדרך שבה חוקרים את המוח. "כבר הרבה זמן אנחנו צופים שיהיה פרס נובל על אופטוגנטיקה. אין הרבה מהפכות כאלה במדע", אומר פרופ' יזהר. "החל מ-2008, פחות או יותר, כשהבנו שהדבר הזה עובד במוח חי, היה ברור שזה משנה את האופן שבו אנחנו עושים נוירוביולוגיה, איך חוקרים את המוח. וכשמשהו כזה קורה, סביר מאוד שהוא יקבל פרס נובל".
מדוע ההכרה הגיעה דווקא עכשיו? "זאת שאלה לוועדת הפרס", הוא מדגיש, ומעלה בזהירות אפשרות: לצד התגליות במעבדה, השיטה מתחילה להראות גם פוטנציאל לשנות את חייהם של חולים. "יכול להיות שזה קשור לכך שיש עכשיו טיפולים רפואיים שמשתמשים בטכנולוגיה", הוא אומר. "אני חושב שהייתה איזו מין ציפייה כזאת: ברגע שאופטוגנטיקה תהפוך להיות משהו שתורם לבריאות של בני אדם, אז זה בעצם יצדיק את הפרס הזה".
הדוגמה שהוא מציין נוגעת לאחת היכולות הבסיסיות ביותר שלנו: לראות. אחד הכיוונים הטיפוליים של האופטוגנטיקה הוא ניסיון להשיב חלק מהראייה לחולים ברטיניטיס פיגמנטוזה, מחלה ניוונית של הרשתית. "החולים האלה מאבדים את הראייה כי הם מאבדים את הנוירונים שרגישים לאור בתוך הרשתית", מסביר פרופ' יזהר. מדובר בפוטורצפטורים, התאים קולטי האור, שמתנוונים ומתים במחלה.
הטיפול הניסיוני מתמקד בתאים אחרים שנותרו ברשתית: תאי הגנגליון, שתפקידם להעביר את האותות העצביים אל המוח. "באמצעות הזרקה של וירוס מהונדס, עם פרומוטור שמתבטא בתאי גנגליון, גורמים לתאי הגנגליון להיות רגישים לאור, מה שהם לא באופן טבעי", הוא מסביר.
אותם כלים שמאפשרים לחוקרים לבחור תאים במוח ולשנות את פעילותם, מאפשרים כאן להעניק לתאים ברשתית יכולת חדשה. תאי הגנגליון נשארים תאי גנגליון, אך נעשים רגישים לאור, וכך אפשר לנסות להשיב לרשתית תגובה לאור גם לאחר אובדן התאים קולטי האור המקוריים. במחקרים קליניים כבר הודגמה השבה חלקית של תפקוד הראייה באמצעות הגישה הזאת. לדברי פרופ' יזהר, כמה עשרות חולים טופלו עד כה בגישות אופטוגנטיות, בדרגות שונות של הצלחה. "יש חולים שקיבלו חזרה ראייה די משמעותית", הוא אומר.
לא רק להפעיל, גם להשתיק
אך גם בגזרה של פרופ' יזהר יש התפתחויות מרגשות. כמעט שני עשורים אחרי שהגיע לסטנפורד כדי ללמוד כיצד אור יכול לשלוט בתאי עצב, הוא ממשיך לפתח את הכלים שיאפשרו להבין טוב יותר את המוח. במעבדתו במכון ויצמן, אחד האתגרים אינו כיצד להפעיל תאי עצב, אלא דווקא כיצד להשתיק אותם. מאחורי העבודה הזאת עומדת תקווה לטפל במגוון מצבים רפואיים, אך בתוך ארגז הכלים האופטוגנטי, כך מתברר, ההשתקה היא אתגר מורכב במיוחד.
"משנת 2005 הפעלת נוירונים הייתה דבר יחסית פשוט. זה עבד נהדר. מספיק לתת פולסים קצרים של אור", הוא מסביר. "אבל כשאתה רוצה השתקה, אתה לא יודע מתי הנוירונים אמורים לפעול. אתה צריך להשתיק כל הזמן כדי למנוע פעילות, והתהליך הזה יותר מורכב".
לצורך הזה יש גם מחיר אפשרי: אור חזק שמכוון לתוך רקמה ביולוגית יכול לחמם אותה ולגרום לנזק. לכן, אחד האתגרים היה לפתח כלים שיצליחו להשתיק את התאים בעזרת מעט אור. "במשך שנים עבדנו על כלים שמאפשרים להשתיק נוירונים בעוצמות אור מאוד נמוכות", הוא מספר. "היום יש כלים שמאפשרים השתקה מאוד יעילה עם כמות מאוד מינימלית של אור".
היכולת הזאת חשובה לחוקרים שמנסים להבין את תפקידם של תאים ומסלולים במוח, אבל פרופ' יזהר רואה בה גם פוטנציאל רפואי: אפשרות לרסן תאים שפעילים ביתר ותורמים לתסמינים של מחלה. אפילפסיה היא אחת הדוגמאות שהוא מציין. מוקד קטן במוח יכול לייצר פעילות חשמלית חריגה שמתפשטת ומובילה להתקף. "פוקוס אפילפטי יכול להיות אזור מאוד קטן במוח, אבל מייצר פעילות מוגברת שיכולה להפוך להתקף שמפעיל את כל המוח", הוא אומר. "אם אתה יכול להגיע למקום ולהשתיק אותו כשההתקף מתחיל, אתה יכול למנוע את ההתקף".
כיוון נוסף הוא כאב נוירופתי, כאב שמקורו בפגיעה או במחלה של מערכת העצבים. "זהו מצב שבו פעילות יתר של תאי עצב המעבירים אותות כאב תורמת לתחושה הזאת. אם אתה משתיק אותם, אתה יכול לתת טיפול לאנשים", הוא אומר, ומצביע על התקווה לפתח מענה גם לחולים שהאפשרויות הטיפוליות הקיימות אינן מספקות להם פתרון.
לצד אפילפסיה וכאב, הוא מזכיר גם רעד ופרקינסון ככיוונים שבהם עשויה להיות תועלת לשליטה ממוקדת בפעילות העצבית. אלה אפשרויות לפיתוח טיפולים: להשתמש בידע על התאים והמסלולים המעורבים בתסמין, ולנסות להפחית את הפעילות החריגה בדיוק במקום שבו היא נוצרת.
איך נולדת מחשבה?
ויש גם שאלה חשובה לא פחות. מן הניסיון לשלוט בפעילותם של תאי עצב, המבט של פרופ' יזהר פונה גם אל השאלה הגדולה שמאחוריו: כיצד הפעילות הזאת הופכת למחשבה, לזיכרון או לפעולה. גם אחרי עשרות שנים של מחקר, הדרך שבה המוח מחולל את היכולות האלה עדיין רחוקה מלהיות מובנת. "אני חושב שאולי הגביע הקדוש של חקר המוח הוא להבין איך הקודים שנוצרים על ידי פעילות של נוירונים גורמים לקוגניציה, לחשיבה, ליצירה של זיכרונות", הוא אומר. "אלה דברים שאנחנו עדיין מבינים ברמה מאוד בסיסית, למרות שאנחנו חוקרים את המוח עשרות שנים".
האופטוגנטיקה מאפשרת להתקרב לשאלה הזאת באמצעות שינוי מכוון של הפעילות העצבית ובדיקת התוצאה. "הטכניקה הזאת נתנה פתח לשאול שאלות ברמה של התפקוד של המוח", מסביר פרופ' יזהר. "עכשיו אנחנו יכולים לשאול על דפוסי הפעילות שהמוח מייצר ואיך הם מתורגמים למחשבה או לפעולה. ברמה של המחקר הבסיסי, המטרה היא באמת להבין את האלגוריתם של איך המוח מייצר מחשבה ופעולה".
להבנה הזאת עשויה להיות משמעות גם עבור מי שהיכולות האלה נפגעות אצלו. פרופ' יזהר מצביע על הפער בין ריבוי המחלות של המוח לבין היכולת לתת לחולים מענה מספק. "יש לנו פתרונות גרועים מאוד למחלות האלה, גם למחלות כאב, כמו שדיברנו, וגם למחלות פסיכיאטריות מסוגים שונים", הוא אומר. "ברור שצריך להבין קודם כול את המנגנונים של איך המוח עושה דברים, כדי להבין איך הוא לא עושה דברים או איך היכולת שלו נפגעת".
במובן הזה, חשיבותה של האופטוגנטיקה נמדדת גם בשאלות שהיא מאפשרת לחוקרים להציב. "זאת אחת הסיבות שהטכניקה הפכה להיות כל כך פופולרית", הוא אומר. "היא מאפשרת לנו לשאול שאלות על המוח בצורה שאי אפשר היה לשאול לפני שהיא הגיעה".
ממעבדה אחת לעולם שלם
אבל אולי לא היינו מגיעים לכאן בכלל לולא הסקרנות והנכונות של מדען אחד להביט מעבר לגבולות התחום שלו, ולשאול מה אפשר ללמוד על המוח דווקא מחוקרים שעוסקים בחיידקים ובאצות. בעיני פרופ' יזהר, זה אחד הלקחים החשובים של הסיפור הזה. "אנחנו חושבים על הפרסים האלה כפרס על גאונות יוצאת דופן, או על איזה מדען שיושב לו לבד בחדר ויש לו רגע של גילוי. זה קורה לפעמים, אבל בהרבה מהמקרים, ואני חושב שזה אחד המקרים האלה, זה שילוב של עבודה משותפת של מדענים מתחומים מאוד שונים".
בסיפור הזה, הדרך אל המוח עברה דרך יצורים זעירים הרגישים לאור. את הידע עליהם הביאו פרופ' פטר הגמן, ביוכימאי וביופיזיקאי מאוניברסיטת הומבולדט בברלין, ופרופ' גאורג נאגל, שחקר פיזיולוגיה מולקולרית של צמחים וביופיזיקה באוניברסיטת וירצבורג. "זה שילוב לא כל כך טיפוסי, ואני חושב שזה מראה משהו על הייחוד של ההמצאה הזאת", הוא אומר. "היא הייתה אפשרית רק בגלל שמדעני מוח הקשיבו לתחום שהוא מאוד שונה משלהם, ומצאו שם משהו שיכול להיות שימושי. הם פיתחו את היכולת לדבר בין התחומים, ומזה באה פריצת הדרך.
הרבה פעמים אנשים שומרים את התגליות קרוב לחזה ומנסים לרכוב על הגל ולפרסם עוד מאמר לפני שכולם יכולים לעשות את זה. הייחוד של קרל היה שהוא חילק את הכלים האלה לכל מי שרק רצה
"הרבה פעמים אנחנו כמדענים מאוד עסוקים בסנטימטר המרובע שלנו ופחות מסתכלים החוצה לתחומים שהם מחוץ למומחיות שלנו", הוא ממשיך. "זה מקרה יפה מאוד שמראה איך מדע בסיסי במיקרוביולוגיה, עבודה שהתחילה בשנות ה-70, מחקר על חיידקים ואצות שרגישים לאור, הביא לפריצת דרך בתחום שכביכול אין קשר בינו לבין התחום הזה".
אותה פתיחות המשיכה גם אחרי שהניסויים הצליחו. במעבדה בסטנפורד, הכלים החדשים עברו במהירות לידיים נוספות. פרופ' יזהר זוכר היטב את הבחירה הזאת, בעולם שבו תגלית יכולה להיות גם יתרון שחוקר מעדיף לשמור לעצמו. "קרל והקבוצה שלו, ואני עד לזה, היו מאוד פתוחים ונכונים לתת כל כלי חדש שנוצר במעבדה בלי לשאול שאלות", הוא אומר.
"הרבה פעמים אנשים שומרים את התגליות קרוב לחזה ומנסים לרכוב על הגל ולפרסם עוד מאמר לפני שכולם יכולים לעשות את זה. הייחוד של קרל היה שהוא חילק את הכלים האלה לכל מי שרק רצה. מהר מאוד התחילו לפרסם מאמרים שהראו שהדבר הזה עובד גם אצל אנשים אחרים ולא רק בידיים שלו. זה עזר לשכנע את העולם שהדבר הזה באמת שימושי וכדאי לנסות אותו. זו גישה שנקראת אופן סיינס (מדע פתוח), שאני מאוד תומך בה".
זה משהו שגם אתה עושה?
"חד משמעית. אני חסיד של הגישה הזאת ולמדתי אותה מקרל, ואני חושב שזאת הגישה הנכונה במדע".